МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЛАСТИЧНОСТИ
Повышенный интерес к изучению молекулярных механизмов памяти в 50—60-х годах был вызван работами известного шведского нейрохимика X. Хидена, изучавшего роль рибонуклеиновой кислоты (РНК) в процессах памяти и положившего начало исследованию кодирования приобретаемого навыка последовательностью нуклеотидов РНК. Он изучал содержание РНК и белков в нейронах вестибулярной системы у обученных крыс и кроликов. Крыс тренировали взбираться по наклонно натянутой проволоке, к концу которой прикреплялась приманка- Кролики вращались в устройстве, напоминавшим детскую карусель. Оказалось, что освоение животными нового поведения сопровождалось ростом синтеза РНК и белков. Предполагалось, что последующий синтез белка на матрице «обученной» РНК сохраняет приобретенную информацию («запоминающие белки»). Гипотеза X. Хидена о роли РНК в кодировании памяти была критически переоценена самим автором и не получила подтверждения опытами других исследователей. В серии работ, выполненных многими авторами, была установлена связь обучения с ростом синтеза ядерной и ци-топлазматической РНК во многих структурах мозга. Его блокада с помощью рибонуклеазы, вводимой разными способами (в структуры мозга, на его поверхность или внутрибрюшинно), у крыс и кроликов приводила к исчезновению ранее выработанных условных рефлексов и затрудняла обучение новым навыкам. Однако до сих пор не доказана биохимическая специфичность белков, синтезируемых в процессе запоминания. Поэтому роль РНК и белков в механизмах памяти исчерпывается их участием в восстановительных процессах клеток, вовлеченных в активное функционирование. Позднее, в 70-х годах, исследователи пришли к выводу о том, что сохранение приобретенной информации связано не с РНК, а с ДНК.
Существенный вклад в понимание молекулярных механизмов памяти внесли Франсуа Жакоб и Жак Моно, которые во Франции в 1961 г. впервые опубликовали результаты своих исследований белкового синтеза у бактерий. Они описали сложную структуру генетического контроля со специальным механизмом, обеспечивающим адаптацию организма к воздействиям внешней среды. За эту работу, признанную теперь классической, они были удостоены впоследствии Нобелевской премии. Обычно бактерия использует в качестве источника углерода фруктозу или сахарозу. Но если ее перенести на среду, содержащую сахар лактозу, которую нужно предварительно расщепить, чтобы получить углерод, то часть молекул лактозы, проникая в клетку, запускает специальный механизм, который изменяет репрессор — белок, подавляющий транскрипцию ДНК в РНК. Это делает возможным синтез фермента, необходимого для расщепления лактозы. Действие реп-рессора можно устранить с помощью других белков или гормонов. Таким образом, помимо структурных генов, хранящих информацию об организме, они выделили особые регуляторные белки, которые, присоединяясь к ДНК или отделяясь от нее, контролируют экспрессию генов.
Существует много моделей, объясняющих связь памяти с генетическими структурами нейрона. Большинство из них утверждает наличие единого процесса экспрессии генов, стимулируемого обучением. Она ведет к синтезу многих классов белков — рибосом-ных, синаптических структурных белков аксонных окончаний, энзимов (ферментов) для синтеза мембранных липидов.
Двухфазная модель синтеза белков как основа долговременной памяти впервые была предложена Э. Глассманом (СИавхтап Е., 1969). Опираясь на результаты опытов других исследователей, показавших, что ингибитор синтеза белка у золотой рыбки одновременно вызывает блокаду синтеза РНК и дефицит памяти, он описал цепь молекулярных событий, определяющих долговременное хранение информации, как последовательность: белок-1 ~ РНК — белок-2. Э. Глассман предположил, что белок-1, синтезируемый во время обучения, является активатором для специфических генов, которые на следующем шаге кодируют РНК, опре-делящую синтез белка-2. Последний причастен к консолидации памяти. В результате синаптические связи, которые появляются между нейронами в процессе обучения, превращаются в постоянные.
Идеи Э. Глассмана получили подтверждение в серии работ X. Мэттиаса и его коллег, обративших внимание на наличие двух волн активации синтеза белков после обучения крыс различению стимулов. Первая волна белкового синтеза начиналась непосредственно после тренировки, в то время как вторая появлялась 6—8 ч спустя. Был сделан вывод, что две стадии формирования долговременной памяти требуют разных белков: регуляторных и эффекторных соответственно.
Экспериментальные доказательства двух фаз активации синтеза РНК и белков при обучении крыс получены с помощью радиоактивных методов. Регулярное измерение включенных в РНК и белки меченых предшественников в разные сроки после обучения обнаружило отставленные во времени два пика активации транскрипции и трансляции. При обучении крыс активному избеганию содержание радиоактивных РНК и белка возрастает в течение первого часа после сеанса обучения и вторично на 6—10-м часу.